资本加速布局！罗氏对阿斯利康DS8201发起猛攻
近日，罗氏制药宣布与赞荣医药达成合作，以7000万美元首付款和6.1亿美元潜在里程碑款获得了口服小分子HER2抑制剂Zn-A-1041的全球权益。该药物适用于HER2阳性乳腺癌和HER2阳性脑转移。
Zn-A-1041是靶向HER2的酪氨酸激酶受体抑制剂，该药物目前在美国和中国进行1期临床。赞荣医药并未公布Zn-A-1041的结构信息。根据对其专利信息的检索，笔者推测Zn-A-1041的结构如图1所示（即WO2020057511A1中的实施例31的结构）。该结构类似于Seagen的图卡替尼，其也是靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
图1. 赞荣医药Zn-A-1041的专利分析（来源：中康产业研究院整理）
事实上，在赞荣医药的专利审查中，图卡替尼（Tucatinib, Tukysa）的专利亦是Zn-A-1041化合物专利的首要比较对象。而可能是考虑化合物的相似性，在专利文本中，赞荣医药亦直接将图卡替尼引入进行比较，以展现其化合物更优的血脑屏障透过率。目前，赞荣医药的化合物专利（WO2020057511A1）已获得美国（US20210386742）和欧洲（EP3853220）的授权，但在中国的专利申请（CN112654612）处于驳回复审阶段，存在不获授权的风险。但基于美国和欧洲审查的情况，笔者认为该药物在复审阶段应可以获得中国局的授权。
罗氏布局的动机
1. 应对阿斯利康DS-8201带来的竞争压力
罗氏T-DM1是首款获批的HER2-ADC药物，自2018年起一直占据全球最畅销ADC药物的宝座。然而，随着阿斯利康/第一三共DS8201在HER2阳性乳腺癌领域的全面进军，TDM-1赖以生存的市场开始受到最严重的威胁。在头对头的DESTINY-Breast03临床试验中，DS8201展现出碾压式的疗效，迅速超越了TDM-1，成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的新标准。在2022版的NCCN乳腺癌指南中，DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1。除了在传统适应症的碾压优势外，DS-8201还开辟了乳腺癌HER2低表达亚型的新适应症。因此，DS-8201对T-DM1构成的强大的竞争压力。
表1：中国已获批ADC药物的全球销售额
数据来源：公开数据，中康产业研究院整理
如表1所示，T-DM1在2022年为罗氏带来了21.8亿美元的营收，仍为全球销售额最高的ADC药物。为了巩固霸主地位，罗氏已经降低T-DM1的销售单价（降幅达50%），以应对DS-8201的强势来袭（DS-8201全财年收入2075亿日元（约15.56亿美元，包括阿斯利康部分），同比增长217.5%）。
即使如此，T-DM1销售增长速度仍受影响，再度变缓，同比增长0.09%。与之相对地，T-DM1 2020年销售额18.6亿美元（同比增长25%），2021年营收21.78亿美元(同比增长16%)。同时根据2023年Q1的数据，T-DM1与DS-8201之间差距正在收窄。面对营收放缓的压力，显然不能仅仅依靠价格战方式取胜。打铁还需自身硬，罗氏迫切需要Zn-A-1041来增强其Her2靶点的竞争力。
2. Zn-A-1041优越的血脑屏障透过率
如前所述，Zn-A-1041表现出比图卡替尼更优越的血脑屏障透过率。据相关数据显示，超过50%的晚期HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移，而优越的血脑屏障透过率可潜在用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。第一三共一项2期临床试验已经表明，DS-8201能够有效治疗甚至清除HER2阳性乳腺癌患者的脑转移瘤（NCT04752059）。因此，Zn-A-1041不仅扩充了罗氏HER2靶点的治疗范围，同时也能更好地应对来自DS-8201的竞争。
3. 潜在的联合治疗的可能性
除了应对DS-8201竞争的压力和获得Zn-A-1041优越的血脑屏障透过率外，罗氏还有一个更大的目标，那就是将Zn-A-1041纳入到其抗癌药物联合治疗方案中。
图2. 基于抗体-药物偶联物（ADC）的联合疗法的基本原理（来源：Trends in Cancer）
如图2所示[1]，酪氨酸酶抑制剂（TKI）与靶向Her2 ADC进行双靶阻断可能提供更大的选择性并可能改善治疗指数。图卡替尼与T-DM1联合使用时，在紫杉烷和曲妥珠单抗先前治疗后的晚期患者中实现了47%的ORR。这些结果刺激了正在进行的T-DM1或DS-8201与图卡替尼联合的临床试验（分别对应为NCT03975647（III期）和NCT04539938（II期））。
因此，已有临床试验证据表明T-DM1与TKI联合用药或能够带来更优越的临床疗效。同时，因为ZN-A-1041与图卡替尼结构相似性，且赞荣医药披露其在联合治疗中使用足够安全；所以罗氏极有可能在将来的临床开发中探索ZN-A-1041与TDM-1联合治疗方案。
综合来看，罗氏购买Zn-A-1041的动机是多方面的，此次交易也是罗氏公司战略规划的重要一环。随着ADC的市场规模在2023年第一季度已达到22亿美元，ADC药物或将于今年问鼎百亿美元市场。通过这次交易，罗氏可以巩固其在HER2靶点领域的地位，进一步加强TDM-1在即将崛起的百亿美元ADC药物市场中的竞争力。此外，患者可以从罗氏提供的更优质的联合治疗方案中获益。
参考文献
1. Fuentes-Antrás J, Genta S, Vijenthira A, Siu LL. Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer. 2023 Apr;9(4):339-354. doi: 10.1016/j.trecan.2023.01.003. Epub 2023 Feb 4. PMID: 36746689.
