进入21世纪以来，伴随全球生物科学领域颠覆性技术突破迭出，各类新技术、新疗法成为创新药研发热门，也成为资本竞逐的焦点，推动全球创新药产业持续高速发展。
一个又一个的药物销售神话不断刺激国内外各大药企的神经。受益于政策环境改善及资本市场大力支持，国内创新药产业近年也迎来发展契机，创新药企业大量涌现并逐渐形成产业集群，与全球创新药企竞逐于各细分赛道。
中国创新药企的研发实力和产业规模究竟发展到什么水平，未来又将走向何方？哪些创新药赛道更具前景，又有哪些商业化策略更适合中国药企？本报告选取抗体偶联药物（ADC）、靶向蛋白降解药物（PROTAC）、小核酸药物、细胞治疗以及AI制药五大前沿医药领域，就上述市场关注度较高的话题展开探讨。
01 ADC 药物：“魔法子弹”渐趋成熟
1.1 优势:泛瘤种治疗潜力
1.2 市场前景
1.3 国内产业分布
1.3.1 HER2 靶点竞争
1.3.2 差异化靶点布局
1.4 发展瓶颈:渗透率有待提升
02 靶向蛋白降解药物：打破不可成药“魔咒”
2.1 技术路径:PROTAC 更胜一筹
2.2 在研管线
2.3 国内产业分布
03 小核酸药物：生物药研发第三波浪潮核心
3.1 优势：长效性&适应症广泛
3.2 技术路径：siRNA与ASO
3.3 市场前景
3.4 国内产业分布
04 CAR-T 细胞疗法：“活的肿瘤药”
4.1 优势:有望完全治愈癌症
4.2 技术路径：CAR-T仍是主流
4.3 实体瘤拓展
4.4 国内产业分布
4.5 发展瓶颈:价格高昂亟待降本
05 AI 制药:等待临界点
5.1 优势：改变“倒摩尔”现状
5.2 技术路径：生成式AI更具创新性
5.3 国内产业分布
5.4 商业模式
5.5 发展瓶颈:仍待临床验证
06 结语
附录：前沿医药产业地图
1. ADC药物：“魔法子弹”渐趋成熟
ADC药物由抗体、连接子和载药三部分组成，其中抗体部分用于对肿瘤精准靶向，连接子保障药物在血液中的良好稳定性以及精准释放，载药部分相对于单抗药物进一步加强了对肿瘤的杀伤能力。这三个组成部分共同构成了ADC药物集化疗药物杀伤力和精准疗法特异性于一身的特点，能在增大化疗药物治疗窗口的同时，加强精准疗法的杀伤力，从而提高抗肿瘤药物的治疗指数，被誉为“魔法子弹”。
ADC药物此前经数年研发但鲜有突破，2019年以来DS-8201（商品名：Enhertu）在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出惊人疗效，成为ADC药物研发近年来罕见的重大进展，不仅让ADC药物迅速大火，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。
1.1 优势：泛瘤种治疗潜力
第三代药物DS-8201是近年来最为成功的ADC药物，几乎以一己之力带火了整个ADC赛道。DS-8201于2019年上市，凭借突破性的药物设计理念，在HER2阳性乳腺癌治疗领域取得了颠覆性的临床效果，成为目前唯一一个在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，显示出相比化疗显著延长总生存期的HER2靶向疗法。
疗效上，DS-8201组mPFS（中位无进展生存期）=25.1个月，优于罗氏T-DM1（Kadcyla）的7.2个月；DS-8201组患者总生存率94.1%，优于T药的85.9%。并且该药在胃癌、NSCLC等领域显示出优异效果，不断拉高人们对ADC这一技术路径的认知。
2023年3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期临床试验（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu达成客观缓解率和缓解持续时间这两项疗效终点，并在多线治疗后进展患者的HER2表达的多种晚期实体肿瘤中表现出持久反应，入组患者癌症种类包含胆道癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕见肿瘤。
据了解，HER2阳性比例高的癌种主要包括：乳腺癌大约20-30%；胃癌约10-30%；食道癌约17%左右；卵巢癌约20-30%；子宫内膜癌约21-47%；肺癌约20%；膀胱癌占12%等。可以看到，此次DS-8201临床试验涵盖了其中大部分瘤种。
查理投资的投资总监李一丁对第一财经表示，此次试验数据意味着只要有HER2蛋白表达的癌症患者都可以从这款药物获益，明显降低死亡风险，提高生存期，“这在癌症治疗领域是突破性的，Enhertu将成为新的‘不限癌种’的靶向疗法。”
1.2 市场前景
基于DS-8201的巨大成功，ADC药物成为目前最炙手可热的创新药赛道，包括一众MNC在内的各大创新药企业均在加紧这一领域的布局。2019年以来全球ADC药物领域License及并购交易规模超过400亿美元。其中，第一三共制药于2019年将旗下HER2 靶向的DS-8201和TROP2 靶向的DS-1062两款重磅产品分别以超过60亿美元的价格授权给阿斯利康，成为ADC药物发展至今最大的赢家。
得益于资金持续大规模涌入，目前全球范围内ADC药物管线储备极为丰富。全球披露的ADC项目目前达到339个，中国公司的项目有104个，占比30%。
市场研究机构弗若斯特沙利文称，2022年，全球ADC药物市场规模已达到76亿美元，预计未来将以超过30%的复合年均增长率持续快速增长，并有望在2030年达到638亿美元。
1.3 国内产业分布
中国企业近年来在ADC药物研发方面的投入力度持续加大，并于2021年后陆续获得重大突破，技术水平逐渐在全球范围内获得认可。目前来看，布局ADC赛道的上市公司多为平台型生物制药企业，主要聚集于上海、成都、苏州等地，研究管线丰富，且进度相对靠前。
荣昌生物（688331.SH）于2021年以26亿美元的价格将维迪西妥单抗的海外权益出售给了Seagen，刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录；2022年底，科伦药业（002422.SZ）旗下科伦博泰（06990.HK）与默沙东就7款临床前ADC分子达成了总金额94.75亿美元的合作，成为迄今为止中国公司获得的最大生物制药对外许可交易；2023年2月，乐普生物（02157.HK）与康诺亚（02162.HK）宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议，将获得总额达到11.88亿美元的预付款和里程碑付款。
更多专注于ADC领域的Biotech企业主要聚集在苏州，针对单一或少数管线进行研发并取得突破，2023年以来9笔实现License out的ADC管线中，就有7笔来自于此类biotech企业。
1.3.1 HER2靶点竞争
具有高度成药性的HER2靶点是国内ADC药企最为关注的方向。据统计，目前中国有超过38%的在研ADC药物集中在HER2靶点，其中进入到II期或更高临床阶段的HER2阳性乳腺癌适应症ADC候选药物就有9种，而处于临床早期或临床前研究阶段的研发项目数量更多。
乐普生物联席总经理胡朝红博士表示，当前对于中国创新药企业而言，fast-follow（快速跟随）依然是目前最佳的开发策略。中国药企的长处在于药物的工程化改造，尤其是ADC药物，通过对抗体、连接子以及载药等环节进行工程化改造后，药物性能的提升空间非常可观，以此来实现Best in Class，国产ADC药物可以更好地在同一靶点中实现差异化优势。
据悉，乐普生物的HER2靶向ADC药物MRG002，通过对曲妥珠单抗进行抗体层面的设计，在安全性和药物疗效方面同时得到了提升。胡朝红介绍称，该药物在UC等适应症方面临床数据相比DS-8201均取得了一定优势，目前针对胃癌适应症已在美国获得孤儿药认定。
此外，科伦博泰A166通过采用新型定点偶联技术，在药代动力学方面获得显著优势，在HER2阳性实体瘤中整体ORR可达73.%，目前正在II期临床阶段；浙江医药/新码生物的ARX-788，在HER2阳性晚期患者的早期临床中ORR可达74%（DS-8201为60.9%），即将申报NDA。
1.3.2 差异化靶点布局
部分国内ADC药物的研发项目选择了靶点差异化的竞争策略，Claudin18.2、TROP2等靶点，以及一些HER2低表达适应症的研发项目日渐增多，并陆续获得突破。
科伦博泰在研的TROP2 ADC药物可达到ORR（客观缓解率）=43.6%，优于吉利德同类产品，未来该产品还可以在尿路上皮癌等晚期实体瘤中进行拓展。荣昌生物、礼新医药Claudin 18.2靶点相关产品都已经进入II期临床试验阶段，石药集团（01093.HK）和科伦药业也均有这一靶点在研新药被海外企业引进。
乐普生物除了在Claudin18.2 靶点的研发获得阿斯利康的青睐外，其ADC药物在CD20、EGFR、TF等其他靶点的研发也在持续推进。其中，EGFR靶向相关适应症的研究进度居前。胡朝红介绍称，目前乐普生物针对EGFR靶向ADC药物的研究已进入III期临床研究，进度在全球领先，并且鼻咽癌适应症获得美国FDA孤儿药认定和中国CDE突破性治疗药物认定。
李一丁认为，对HER2以外新靶点的探索会产生非常具有投资价值的企业，尤其是在所治疗适应症的领域中最好或最快的药物都适合投资。
1.4 发展瓶颈：渗透率有待提升
国内ADC药物市场规模近年来实现快速增长，但整体渗透率仍相对较低，价格昂贵和临床数据不足，是目前ADC药物在国内渗透率低的重要原因。
胡朝红表示，成本控制是提升药物可及性的关键之一，也是ADC药物前期研发阶段就需要认真并重点考虑的问题，只有不断优化和完善生产工艺，依托成熟的生产平台，提升效率并减少损耗才能实质性降低ADC药物的生产成本，从而在提升药物可及性上获得优势。
另一方面，诸如鼻咽癌、胃癌、肝癌等瘤种仅在国内属于高发肿瘤，在欧美地区却属于罕见病，欧美的MNC对于这些疾病的ADC药物开发热情相对较低，治疗药物有限，导致国内相关肿瘤药物价格高昂。胡朝红表示，面对此类“中国特有”的难题，中国的药企有责任为中国病患者去努力寻找安全有效的治疗方案。
ADC药物理论上可以覆盖所有癌症治疗，有望极大程度满足国内的肿瘤临床治疗需求。胡朝红表示，ADC药物相比传统化疗不仅疗效提升还能显著减少治疗副作用，预计后期随着ADC药物与免疫治疗联合用药，疗效提升将更为明显。
2. 靶向蛋白降解药物：打破不可成药“魔咒”
打破蛋白靶点“不可成药”限制，靶向蛋白降解技术为一些“无药可治”的疾病带来全新潜力治疗手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）路径已取得重大突破，是目前发展最快、优势最为突出的蛋白降解技术路径。
2021年以来，全球PROTAC药物产业化步伐持续加快，国内也有7款自研药物进入临床试验阶段。海创药业（688302.SH）董事长陈元伟对第一财经表示，PROTAC技术已经被市场所认可和接受，“如果有PROTAC药物完成三期临床被验证疗效良好，同时，获得FDA或者中国的批准上市，将会成为推动PROTAC赛道快速发展的重要标志”。
业内人士认为，未来在全球肿瘤治疗及其他重大疾病治疗领域，PROTAC将逐渐发挥其重要优势，有望成长为下一个PD-1，拥有千亿美元市场前景。
2.1 技术路径：PROTAC更胜一筹
传统小分子或抗体药物主要通过长期占据靶向蛋白质活性位点，实现特定蛋白功能的阻断，抑制致病细胞生长复制达到治疗效果。然而由于蛋白结构存在局限性，目前20000种人类蛋白质中，80%以上具有“不可成药性”，剩余可靶向蛋白质中也存在易产生耐药性突变等问题，这成为限制小分子靶向药物进一步发展的主要瓶颈。
在新技术和新思路推动下，针对“不可成药”蛋白靶点的新药研发近年来取得了一系列进展。其中，基于蛋白降解功能研发新型小分子药物成为一个重要方向。
靶向蛋白降解领域的研究可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子胶、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多种蛋白降解技术技术陆续出现。其中，PROTAC是一种基于泛素-蛋白酶系统而发展的一种蛋白降解新技术，短暂附着后即可触发靶蛋白泛素化反应，进而通过人体自带的蛋白处理系统（泛素-蛋白酶体系统）降解致病蛋白。
打破蛋白靶点“不可成药”的限制，意味着蛋白降解技术将可以为原先“无药可治”的疾病提供全新的治疗手段，而PROTAC技术可以降解近80%人体细胞内蛋白质，相较于其他蛋白降解技术拥有更为广泛的应用前景，尤其是在肿瘤治疗领域，未来或有望在全球肿瘤治疗领域扮演重要角色。
E3连接酶配体是PROTAC药物的重要组成部分，2015年，第二个E3连接酶——VHL被发现成为PROTAC药物研究最为关键的突破，标志着改善PROTAC分子成药性成为可能，此后全球PROTAC研究项目激增，已成为目前发展最快的蛋白降解技术路径之一。
陈元伟表示，PROTAC药物完全不同于传统小分子药物的作用机制，是一项革命性的靶向策略，巨大的想象空间正吸引越来越多制药公司对这个领域进行持续研究探索。
目前PROTAC药物研发覆盖较多的是ER（雌激素受体）、AR（雄激素受体）、BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）等成熟药物靶点，适应症分别为前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。综合弗若斯特沙利文等机构统计，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌药物市场规模分别有望达到475亿美元和233亿美元，BTK药物市场有望达到219亿美元，仅这三个适应症就拥有近千亿美元市场空间。陈元伟预计，PROTAC药物有成为继ADC药物之后又一个爆款药物的潜力。
2.2 在研管线
靶向蛋白降解技术受到关注以来，一批专注于开发蛋白降解剂的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、Kymera Therapeutics等相继成立，推动多款蛋白降解剂进入临床研究并获得初步积极数据。同时，罗氏、辉瑞等制药巨头也开始在该领域持续加码。
但截至2023年4月，全球仍未有蛋白降解药物获批上市，在研药物中PROTAC项目最多，进展也最快，共17款PROTAC药物进入临床，173款药物处于临床前阶段。
目前蛋白降解领域研发进度靠前的企业中，Arvinas是PROTAC技术路径的头部公司，其开发的ARV-110和ARV-471是全球率先进入临床试验的PROTAC药物。2022年2月，Arvinas宣布ARV-110在临床试验中持续显示抗肿瘤活性和患者获益证据，并计划在年内启动关键临床试验。2022年年底，ARV-471部分临床II期数据出炉，并注册了首个III期临床，预计2024年初步完成。
2.3 国内产业分布
国内企业在蛋白降解药物领域的研究也已取得诸多进展，包括海创药业、开拓药业（09939.HK）、海思科（002563.SZ） 等药企在内，国内已有7款蛋白降解药物陆续进入临床研究阶段。
从技术路径和靶点分布来看，国内企业主要聚焦的技术路径依然是PROTAC，但也有越来越多的公司开始关注分子胶、CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD）等技术路径，并取得了不同程度的进展。在针对靶点方面，以IKZF1/3、ER、AR、BTK等靶点居多。
从区域分布来看，蛋白降解药物研发企业主要集中在上海地区，但研发进度多数处于临床前阶段。相比之下，四川、江苏的蛋白降解药物研发企业数量同样可观，并且研发进度较快，有不少项目已经进入临床阶段。
上市公司中，海创药业目前已申请PROTAC技术相关全球发明专利近30项。公司自主研发的口服PROTAC药物HP518是中国首个进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，正在澳大利亚开展I期临床研究。陈元伟告诉记者，该药已于2023年获得FDA批准在美国进行临床试验，目前在美国临床1b试验已正式启动，有望在明年完成。
海思科拥有超过20个PROTAC项目，布局的靶点有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK为靶点的HSK29116进展最快，已于2021年4月启动临床，成为该公司Protac研发平台首个进入临床的产品。东吴证券表示，与已上市BTK抑制剂相比，HSK29116有望在靶点选择性和BTK耐药突变等方面取得突破，为B细胞恶性肿瘤患者带来新的选择。
陈元伟表示，国内药企在药物创新方面仍有一定距离，尤其是诸如连接体、制剂方面的技术仍有瓶颈需要突破，美国的头部制药公司依然是蛋白降解领域的绝对领跑者。“从商业化策略来看，国内研发企业如果能在临床试验阶段与跨国企业签署licence out的授权协议，仍将是比较好的出路。”
3. 小核酸药物：生物药研发第三波浪潮核心
新冠疫情令mRNA疫苗广为人知，也令小核酸药物进入更多人视野。
受限于递送技术尚不成熟，目前小核酸药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症多为罕见病和遗传病。青侨阳光基金经理林伟认为，核酸药物已成为全球生物药研发第三波浪潮的核心，即使是目前局限于肝靶点的阶段，应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。
被称为“RNA疗法第一股”的圣诺医药（02257.HK）董事长陆阳博士对第一财经表示，以siRNA药物为首的新型核酸疗法拥有巨大潜能，一旦突破肝靶向限制，其广泛应用场景将带来可观市场空间，尤其在肿瘤治疗方面，未来需求及发展空间巨大，“对标单抗药物发展进程，核酸药物市场规模仍有很大潜力。”
3.1 优势：长效性&适应症广泛
核酸（nucleic acids）是一种生物大分子，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），其中能够用于疾病预防和治疗的，被统称为核酸药物。小核酸药物是指长度较短，碱基或碱基对少于30的单链或双链核酸药物分子，主要通过碱基互补配对作用于细胞内的mRNA，进而调控蛋白质表达来达到治疗效果。
由于直接作用于基因表达调控层面，相比于靶向蛋白质的疗法，小核酸药物具有研发周期短、成功率高、体内毒性低，药效时间长等诸多优点。尤其是在长效性方面，目前已上市的部分小核酸药物有效性达到6-9个月，是小分子化药和抗体药物所难以匹敌的。
覆盖靶点范围广规模大，潜在适应症广泛是小核酸药物另一大优势。由于对蛋白靶点有特殊结构要求，目前小分子化药和抗体药物可靶向的人体蛋白仅有数百个，而小核酸药物以RNA为靶点，已知靶点达到数千个，这意味着小核酸药物潜在可治疗适应症更为广泛。
3.2 技术路径：siRNA与ASO
目前小核酸药物以小干扰核酸（siRNA）、反义核酸（ASO）两大技术路径为主，其他诸如miRNA、saRNA等小核酸药物也在陆续研制中。其中反义寡核苷酸由于发现较早，在小核酸药研发中占据主导地位，目前已有9款药物获批上市。核酸干扰（RNAi）机制于1998年被发现，虽然起步较晚，但在治疗效率、安全性以及长效性方面优势更为突出，由此吸引了越来越多企业入局，逐渐成为最热核酸药赛道，目前已有5款来自行业旗舰公司Alnylam的siRNA药物获得美国和欧洲监管部门批准进入市场，其他多数仍处于不同的临床阶段。
“在核酸药领域，技术路线、递送技术代差优势、先发卡位优势，是构成企业核心竞争力的关键因素。”林伟表示，在当前递送技术尚不成熟，未形成代差优势的情况下，所选择的技术路线将构成核酸药企业的核心竞争力，相比之下，siRNA技术路线的企业更具优势。
陆阳也认为，以siRNA药物为首的新型核酸疗法拥有巨大潜能，一旦突破肝靶向限制，其广泛应用场景将带来可观市场空间，“对标单抗药物发展进程，100亿美元左右的市场规模大抵相当于单抗药物在历经十年发展后（2010年）所达到的水平，时至今日，仅阿达木单抗（humira）单款药物市场规模就已突破200亿美元。”
据悉，SiRNA药物由于其RNA分子在体内易于分解，采用高效率的跨细胞膜载体递送技术是主流趋势，也是该项技术研发的重要瓶颈所在。陆阳表示，“递送技术的突破极具挑战性”，一项合格的递送技术需要同时保证精准递送、维持药物活性并具有较高的安全性。但由于个体差异，即使是同一药物递送技术，在不同人体内，以及针对不同适应症时都可能产生不同效果。因此，核酸药递送技术真正投入到临床应用中需要长期的技术积累和突破。目前国内小核酸药企业多采用fast-follow策略，主要原因就是递送技术上无法取得创新性突破。
3.3 市场前景
受限于递送技术尚不成熟，目前小核酸药物靶点仍主要局限于肝脏组织，适应症更多集中在遗传病、罕见病以及个别肝相关慢性疾病，覆盖患者群体规模较小，市场仍处于刚刚起步阶段。
平安证券统计显示，截至2020年，全球小核酸药物销售额在35亿美元左右，其中销售额最高的是Ionis和Biogen合作开发的Spinraza（nusinersen），作为全球首款获批用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，其在2020年实现收入20.52亿美元。
林伟认为，即使是目前局限于肝靶点的阶段，核酸药物应用前景也不可估量，尤其是在降脂降压等慢性病领域。在降脂方面可能还会面临单抗等其他药物的竞争，但在高血压以及ATTR疾病治疗方面，肝靶向的小核酸药拥有无可比拟的优势。一旦突破，将为核酸药物打开可观市场前景。
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