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文｜氨基观察，作者｜黄恺
对于biotech来说，影响其预期的关键无疑是“临床数据”。在美股市场，biotech关键管线临床数据的公布就像是“赌石”：要么生，要么死。
当然，医药产业链环节众多，决定biotech生死的也不局限于临床数据。在临床成功之后，产业化、商业化环节仍有关关考验。
即便研发没有拖后腿，但后续某个细节拉胯，也将影响药物的上市节奏。CMC（药品的化学、制造和控制）就是影响药品的研发上市进度的主要因素之一。
不久前，曾经市值一度接近180亿美金的biotech公司ImmunityBio，就因为CMC问题导致其核心管线上市遇阻。截至目前，ImmunityBio账上现金不足1亿美金，核心管线上市节奏被延后也让其股价经历了一天腰斩的惨境。
ImmunityBio的遭遇，无疑给国内biotech也提了个醒。
市值一度接近180亿美金
2021年初登陆纳斯达克的ImmunityBio，可谓是明星biotech之一。上市之初，ImmunityBio市值一度接近180亿美金。
这固然与当时疯狂的市场环境有关，但也离不开ImmunityBio足够性感的故事。ImmunityBio主要研发疫苗和创新药，支撑其故事的核心逻辑是“平台”。
你也知道，过去几年，biotech最火的就是“平台”型公司。一旦“平台”技术被验证，意味着公司可以大规模复制成功经验，潜力管线不断。
如下图所示，ImmunityBio就具有诸多技术平台，共同作用于整个免疫反应。基于这些平台，能够研发诸多具备竞争力的管线。
截至目前，ImmunityBio管线数量的确不少。
在治疗管线方面，ImmunityBio表示，目前拥有26项临床实验正在进行之中，其中17项处于2 期或3期开发阶段。众多的管线，也覆盖了诸多不治之症，包括膀胱癌、胰腺癌和肺癌。
在疫苗领域的布局也没有落下。ImmunityBio公司拥有核酸技术、腺病毒载体技术、重组蛋白技术等布局，将疫苗领域最具竞争力的技术路线一网打尽。基于此，公司布局了新冠疫苗以及艾滋病疫苗。目前，艾滋病疫苗处于1/2期临床阶段。
当然，不管怎么说，真正支撑公司估值的是管线的预期，而不是“平台”。过去几年，众多讲述“平台”故事的biotech因为没能证明自身技术实力，而导致自己股价雪崩。
ImmunityBio提供的则是另一类教训：因此CMC缺陷陷入深渊。
因为CMC缺陷坠入深渊
原本，ImmunityBio距离迎来首个药物上市只有一步之遥，其Anktiva联合卡介苗治疗非肌层浸润性膀胱癌的适应症，有望获得FDA批准上市。
若成功上市，对于ImmunityBio来说，某种程度上会为其注入信心。
早期膀胱癌（非肌层浸润性）患者在接受手术治疗后，还要接受一年的膀胱灌注药物治疗，通常涉及卡介苗，这可以降低进展和复发的风险。
然而，在某些情况下，卡介苗会失去效果，导致疾病复发。悲剧的是，如果卡介苗治疗失败后，选择极为有限，化疗灌注治疗或者是K药，效果差强人意。
若后续手段依然无效，那么患者就要面临切除膀胱的命运，一辈子与尿袋相伴。很显然，这会给患者带来极大的不适。
而ImmunityBio的N-803是一种靶向IL-15的融合蛋白，可以激活自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性CD8 T细胞，促进疾病部位的淋巴细胞浸润，来增强免疫反应。
在与卡介苗的联合治疗中，Anktiva也表现出了不错的潜力。
针对160例卡介苗无反应性非肌肉浸润性膀胱癌症患者的联合医疗中，伴有或不伴有乳头状肿瘤（CIS队列）的患者显示了71%的完全缓解率，中位持续时间为24个月。在乳头状肿瘤组中（非CIS队列），1年时的无病率为57%，2年时为48%。
总的来说，很大一部分患者（CIS队列中91%，非CIS队列中95%）能够暂时避免膀胱切除术，并且联合治疗的安全性也不错，没有报告与治疗相关的严重副作用。
不过，FDA依然最终没有批准Anktiva联合卡介苗治疗非肌层浸润性膀胱癌的适应症上市。5月11日，ImmunityBio公布了这一噩耗。
ImmunityBio透露，FDA拒绝批准的原因不是临床数据问题，而是CRO的CMC问题。
CMC全称为Chemical Manufacturing and Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等，即药学研究部分。
也就是说，没有倒在临床环节的ImmunityBio，在产业化环节遇到了阻碍。
来自ImmunityBio的教训
虽然不是Anktiva的临床疗效或安全性造成上市遇阻，但ImmunityBio股价依然大跌。5月11日，ImmunityBio股价大跌55.14%；5月12日，公司股价再度大跌18.28%。
原因不难理解。虽然CMC问题得到解决后，Anktiva依然能够获得批准，但监管层面的不确定性让市场产生忧虑。
有数据统计，FDA的完整回应函会，将产品进入市场的时间平均推迟14个月。
而ImmunityBio当下的处境已经非常困难。截至3月31日，ImmunityBio账上现金余额只剩下9126万美金。
在过去的3个月时间，ImmunityBio的现金流净流出额达到了8431万美元。这意味着，在Anktiva上市遇阻的情况下，公司的处境将会变得极为微妙。
无疑，ImmunityBio的遭遇，给所有biotech带来了警示作用。
医药产业环节诸多，不仅对研发速度有要求，更考验临床研究、临床数据分析和申报注册、产业化等多个环节，每个环节都事关成败。
就拿CMC环节来说，似乎一直都是biotech的痛。
有数据显示，FDA在2008-2017年期间的完整回应函中，共计提出644个具体问题，其中CMC相关问题最为普遍，共出现125次，占总问题30.4%。而这些问题，又主要集中在biotech身上。
在资本退潮的环境下，biotech能够开枪的次数本就不多。如果因为临床研发方面的问题导致药物上市失败无话可说，但因为CMC等问题延缓上市节奏，最终影响自身发展轨迹，无疑会令人惋惜。
如果绷紧CMC这根弦，问题或可避免。
