界面新闻记者 | 黄华
界面新闻编辑 | 谢欣
6月16日，百济神州公告其涉及诉讼，案件正是在前一日引起轩然大波的艾伯维指控泽布替尼（百悦泽）专利侵权事件。
百济神州表示，近日，Pharmacyclics LLC公司（作为申诉方）在美国特拉华州地方法院对百济神州及百济神州全资子公司BeiGene USA, Inc.（作为被申诉方）提出申诉。Pharmacyclics LLC是艾伯维（AbbVie）收购的公司，也是药物依布替尼的最初生产厂家。
同在6月16日，百济神州在其官方公众号发布中英文说明，表示百济神州的研发是原创性的，将对Pharmacyclics发起的专利侵权指控开展坚决辩护。
截至6月16日发稿，艾伯维总部依旧没有回复界面新闻的采访邮件。
百济神州的说明及公告发布后，二级市场上，百济神州A股和港股股价在6月16日开盘后均有上涨，涨幅超7%。6月15日，艾伯维以135.91美元/股收盘，跌0.23%。
药品专利诉讼是医药行业的常见事件，它往往发生在一系列焦点产品上。当前案件中，艾伯维的伊布替尼和百济神州的泽布替尼都是所属企业的重磅产品。它们同属于BTK抑制剂系列，两者是直接竞争关系。
但是，艾伯维的伊布替尼和百济神州的泽布替尼是两个不同的分子结构，且在作用机制上存在差别。从时间上看，艾伯维的伊布替尼被FDA获批的时间是2013年，百济神州的泽布替尼是在2019年末被FDA获批。艾伯维提出的诉讼时间，已经是在百济神州泽布替尼在美上市的三年半之后。
由此，在这一次的专利诉讼里，艾伯维的指控依据为何？案件的焦点问题是什么？双方交战之中，百济神州可以如何应对又胜算几何？
拿什么起诉？
首先是，艾伯维的指控依据问题。也就是，艾伯维为何认为百济神州侵权。
在百济神州的6月16日的公告中，企业介绍了此次诉讼的基本情况，谈及了此问题。
据百济神州，Pharmacyclics LLC公司声称，百济神州产品泽布替尼侵犯了其一项于今年6月13日授权的专利，并请求法院判决认定百济神州及BeiGene USA, Inc.就泽布替尼开展的相关活动导致及将导致他人侵犯其专利，以及给予其法院认为适当的赔偿等。
另据智慧芽全球专利数据库，Pharmacyclics LLC在6月13日获得的专利由美国专利商标局（PTO）发布，名称为“布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的使用”。
从内容上看，这项专利可简单理解为一项用于治疗癌症的方法，主要内容有三。具体包括：一，给受试者服用BTK抑制剂，使其血液中免疫表型确定的淋巴细胞亚群增加或出现；二，测定淋巴细胞一个或多个亚群中一种或多种生物标志物的表达谱；三，根据确定的表达谱施用第二种药物。
从时间线上看，在今年6月13日公开获得该项专利之前，该项专利实则已经经历了漫长的准备。因为，该专利的申请日是在2020年7月10日，首次公开日是在2021年6月10日。并且，这项专利也是基于2010年6月3日起的多项优先权。
这也意味着，艾伯维至少在三年前就准备要在BTK抑制剂的使用方面加强专利保护。而如果横向对比时间节点，艾伯维的专利申请日2020年7月10日是在百济神州泽布替尼被FDA获批之后。具体而言，泽布替尼在美获批的时间是2019年11月15日。
锦天城律师事务所倪申文律师认为，药企对药品进行专利保护的一个常用策略是构建专利丛林，企业可以基于一份原始专利申请延伸形成许多新专利，形成更大和更多类型的保护范围。
在艾伯维和百济神州的案件中, 艾伯维早年获得的授权专利预计难以覆盖到后来的泽布替尼。但它通过从从原始专利申请文件里衍生出来一个新专利，也就是今年6月13日获得的授权专利。艾伯维认为这项专利的保护范围能够覆盖到竞争对手的产品，于是就出现了当前艾伯维拿到新专利就起诉百济神州的事件。
需要说明的是，专利从申请到授权需要一段时间。例如，艾伯维此项专利早在2020年7月就提出，三年之后才最终拿到授权。授权后立即被用来提起侵权之诉，可谓筹谋已久。国际范围内，此类药品专利诉讼策略也不少。比如，Seagen起诉第一三共的DS-8201的专利，也是在授权之后数小时内就提起诉讼，并且这个专利也是基于原始专利申请后续衍生得到的可以覆盖DS8201的新专利。
上海汇业律师事务所律师唐嘉伟则认为，艾伯维的行为类似于有一些故意的成分，但也不能算是完全故意。一方面，专利战略，是企业的常见手段。艾伯维这项新获得的专利，最早的专利分案是出现在2011年甚至2010年，它就已经做了最原始的记录，企业也不可能在一开始就设想所有的专利覆盖网，也需要不断修正和完善。
同时，在医药产品开发的过程中，大家针对一个靶点，想法类似的概率是较大的。所以作为企业，它要尽可能保护自己的产品，为自己建立更大的专利范围。这样，一旦竞争对手的产品落在这个区域，企业就有正当理由保护自己，也才能要求对手停止销售侵权产品。
案件的关键点在哪？
而在任何一起专利案件中，专利认定问题都会是关键。也就是，专利是否有效。
锦天城律师事务所倪申文律师认为，对于百济神州而言，反击的最常用手段就是提起对艾伯维的专利无效程序。事实上，艾伯维专利的有效性很可能会在法院或专利局受到百济神州的挑战。这一新授权的专利范围在原始专利申请文件里并未直接出现，是否能够满足美国专利法第112条的书面描述和可实施性要求值得仔细探讨，这个问题可能是在后续法院审理中重点的分析对象。
美国专利法第112条的书面描述和可实施性问题是最近的一个热门话题。从判决趋势上看，近期美国的最高院以及美国联邦巡回上述法院的一些判决，都不太倾向于给一个功能性限定的大范围。当然，这些判决是针对大分子，而涉案的产品是小分子。
虽然艾伯维的这项新专利对化合物使用了结构性的限定，但某些关键部分使用了比较概括性的描述。虽然这种描述不是典型的功能性限定，但专利权利要求1中对Z'的定义没有使用具体的结构，而是限定为包含2-4个氮原子的稠合杂环系统，其中一个氮杂5元环稠合到另一个氮杂6元环，这包括了很多种结构可能性，因为它没有限定杂原子的位置，也没有限定这个稠环与周围的基团的连接关系等。
上海汇业律师事务所律师唐嘉伟则表示，药品专利就如同在已知分子结构上画圈。百济神州专利案件的争议点在于，尽管依布替尼和泽布替尼是不一样的分子结构，但艾伯维认为泽布替尼落在它画的圈里了。这就使得，后续案件的争议焦点一定在于，能不能画出这么大一个圈。这个事情的判定也有主观性。
例如，医药领域的人会觉得，这个分子结构中，它这里的三五六个点，相当于已经足够画出一个专利保护圈，因为分子都是这些氮原子，它们的性质是类似的，专利也不可能穷尽所有氮原子可能的所在位置。但建立专利，相当于在提示，如果后续化合物只是换了位置就不算落在保护范围里，也是不妥当的。它也意味着，后来者所做的事情非常窄，发明贡献不多。
个人观点是，百济神州未来要做的事情会是提请专利无效，类似于中国的无效程序。
对百济神州影响多大？
诉讼发生后，影响问题也是行业高度关注的话题。
一方面，事件涉及百济神州的名誉。毕竟，泽布替尼是百济神州在全球打响知名度的标杆产品，也一直被认为是国内重要的创新产品。
另一方面，百济神州的业绩也依赖泽布替尼。从财务上看，今年第一季度，百济神州产品收入为4.103亿美元，同比增长56.9%。其中，泽布替尼全球销售额为2.114亿美元，占比超50%。而在这之中，泽布替尼的美国销售额达到1.388亿美元，较同期增长104%。
这也意味着，一旦泽布替尼不能在美国销售了，百济神州将面临巨大压力。而除了禁止销售这一最严厉的手段之外，若是裁定侵权出现天“价罚单”，或是要按比例支付产品销售额，也将是一笔巨额支出，同样会对企业形成压力。而在以往，丙肝药、CAR-T、K药都是出现过几十亿美元账单的产品。
现阶段，依据百济神州的公告，Pharmacyclics LLC公司目前未提出具体的诉请金额；目前，本次诉讼未对泽布替尼在美国的研发和销售产生不利影响，百济神州预计事件不会对公司的生产经营产生重大不利影响。不过，百济神州也做了风险提示，认为事件可能因诉讼进展情况发生变化。
锦天城律师事务所倪申文律师认为，目前来讲，该案件对百济神州的影响尚未可知，因为案件尚处于地区法院的一审程序，地区法院的判决结果可能需要一年，而地区法院的判决可被上诉至美国联邦巡回上诉法院。考虑到该案件对于涉案企业的重要程度，无论一审判决结果如何，双方均有可能之后会再去联邦法院上诉，形成最终有效判决的过程可能要三四年的时间。
但另一方面，判决之前的风险仍然存在，其最大的风险来源于，在案件诉讼期间，艾伯维可能申请禁令，比如，要求百济神州停止在全美范围内销售泽布替尼，而如果法院支持这一禁令，就会对百济神州形成影响。仅从目前信息来看，艾伯维没有提及要申请禁令，但这一手段在案件后续进展中也不能被排除。当然，法院是否批准禁令也是不确定事件，并且禁令的批准需要满足非常高的要求。
对于销售禁令问题，上海汇业律师事务所律师唐嘉伟提示，百济神州被提起销售禁令的风险在理论上是一定存在的。但是，无论是艾伯维是否会申请销售禁令，或是法院是否会支持销售禁令，都有不确定性。原因在于，在已经被判定执行销售禁令的情况下，一旦未来判定不侵权，则会按照法律程序启动相关赔偿制度。而这样的赔偿，规模是很大的。
